Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/11455/5335
標題: 氯酚類衍生物誘發DNA氧化損害作用之研究
作者: 廖宏慈
Liao, Hung-Tsz
關鍵字: 四氯鄰位苯
含氯烴
DNA斷裂
出版社: 環境工程學系
摘要: 五氯酚(pentachlorophenol, PCP)及其他氯酚衍生物,為環境中最為廣泛使用之農業用生化防除藥劑(biocides)之一。已知研究證據顯示,氯酚類化物對人體及自然界中野生動物具有致基因性毒害、致畸、及致癌作用潛在風險,同時氯酚於生物體內代謝轉化,進而生成類代謝物,為其致毒機轉中最重要之步驟。目前已知氯酚之對位類代謝物(para-quinonoids)具有對誘發DNA進行氧化損壞作用以及直接與DNA鍵結生成DNA adducts之能力,但目前對於鄰位類代謝物(ortho-quinonoids)之核酸破壞作用,仍欠明確。本研究之主旨即在於探討氯酚之類代謝物中,鄰位類化物能否經由不斷氧化還原循環(redox cycling)進而生成活潑性氧(reactive oxygen species, ROS),進而對核酸類巨分子(macromolecules)-DNA-造成破壞作用之機制進行探討。研究結果顯示,氯酚鄰位類活性代謝物,例如四氯鄰位苯(tetrachloro-1,2-benzoquinone, Cl4BQ)(50μM)、4-單氯烴(4-chlorocatechol, 4-ClCAT) (250μM),與過渡性金屬銅(CuII) (100μM)能共同誘發DNA發生單鏈斷裂(single strand break)。ROS移除劑,例如氫氧自由基移除劑DMSO(6%)、甲醇(6%),超氧自由基移除劑superoxide dismutase(SOD)對DNA單鏈斷裂,均無抑制作用,但過氧化氫酵素(catalase)(30 units)卻具有抑制效應,顯示其中實際參與DNA單鏈斷裂之ROS分子為H2O2。同時,Cu(I)-specific 螯合劑,bathocuproine共同反應情形下,能抑制Cu(II)與Cl4BQ、4-ClCAT誘發的DNA單鏈斷裂,此一結果顯示Cu(II)/Cu(I)的氧化還原循環作用為一重要步驟,且Cu(I)與活潑性氧分子中之H2O2所結合之錯合物,Cu(I)OOH,有可能為實際參與DNA單鏈斷裂之物種。此外,本研究結果亦再度確認,氯酚鄰位烴類造成DNA單鏈斷裂能力與其氯取代基的數目及位置有關,含氯數越低者,造成DNA單鏈斷裂能力越強,其強度依序如下,4-ClCAT>4,5-Cl2CAT>3,4,5-Cl3CAT>Cl4CAT。本研究中亦發現,生物體內小分子物質glutathione(GSH),可移除活ROS,抑制Cu(II)與Cl4BQ、4-ClCAT所誘發的DNA單鏈斷裂,此一研究證據顯示,GSH可能是與Cl4BQ、4-ClCAT結合後中斷其氧化還原之循環,終止ROS生成,進而抑制DNA單鏈斷裂;同時GSH亦有可能是直接與ROS反應,直接移除ROS,達到保護DNA之作用。由於Cl4-1,2-BQ與Cl4-1,4-BQ能同時存在於小鼠肝細胞中,但研究結果證實, Cl4-1,4-BQ之存在並不會增強Cl4-1,2-BQ與過渡性金屬銅誘DNA單鏈斷裂之程度,顯示兩種不同類型之苯同時存在,對DNA氧化損害能力並無加乘作用(synergistic effect)。總結上述之實驗證據,氯酚之類代謝物中鄰位類化物,Cl4-1,2-BQ、4-ClCAT可經由不斷之氧化還原循環(redox cycling)生成ROS,H2O2,並對DNA造成氧化損害作用。
URI: http://hdl.handle.net/11455/5335
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