探討KLF4促進非小細胞肺癌細胞侵襲能力之分子機制

Abstract

本計劃的長遠目標是闡明非小細胞肺癌(NSCLC)細胞侵襲(Invasion)之分子機制。在台灣，NSCLC 是致死率很高的癌症，其五年內的治癒率只有13%。而在一般治療無效的病人中，絕大部份的肺癌細胞多數有遠處轉移的現象，然而這種癌轉移背後的分子機制至今仍不清楚。有鑒於細胞侵襲是癌轉移過程中最關鍵的步驟，因此本人實驗室的研究方向著重在尋找參與細胞侵襲之相關基因群，並闡明這些基因構成的分子網路如何參與細胞侵襲。我們先前的研究已經鑑定出Kruppel-like factor 4 (KLF4)是一種新的促進NSCLC 細胞侵襲能力的基因。因此，在本三年計劃中，我們將探討在分子層次上KLF4基因如何促進細胞侵襲的能力。有鑒於KLF4 是一種基因轉錄因子，所以本計劃的重點，是找出其基因表現受到KLF4 所調控並且參與細胞侵襲的基因群。我們目前已找到若干候選基因；其中，我們發現在KLF4 促進細胞侵襲的條件下，CRMP-1 與E-cadherin 等抑制細胞侵襲之基因的表現量下降。相對地，促進細胞侵襲能力之基因Slug 的表現量則是往上提升。有鑒於這個結果，在本計劃中我們將探討這三種基因表現的變化如何影響KLF4 促進NSCLC 細胞侵襲的能力。我們預計在三年內完成下列目標:(1) 闡明CRMP-1 在KLF4 促進NSCLC 細胞侵襲能力上所扮演的角色 (第一年)(2) 闡明E-cadherin 在KLF4 促進NSCLC 細胞侵襲能力上所扮演的角色 (第二年)(3) 闡明Slug 在KLF4 促進NSCLC 細胞侵襲能力上所扮演的角色 (第三年)本計劃的研究成果，將對KLF4 如何促進NSCLC 細胞侵襲能力的分子機制提供第一手的資訊。同時，也確認CRMP-1、E-cadherin、Slug 三種基因的表現皆受到KLF4 所調控並因而負責執行KLF4 所促進細胞侵襲能力的功能。CRMP-1、E-cadherin、Slug 三種基因在NSCLC 上的角色都已經被確認，並且皆可勝任NSCLC 的診斷、轉移、與癒後的分子指標。因此，本計劃更重要的意義，是在於參與 KLF4 促進NSCLC 細胞侵襲能力之分子網路的基因群皆有可能成為NSCLC 的早期診斷、轉移、與癒後的分子指標，甚至可能成為NSCLC 標靶治療的標的；而鑑定這個分子網路，並闡明參與該分子網路的基因群運作的機制正是本人實驗室主力研究的方向。