A型流感病毒NS1蛋白與宿主因子結合之功能性與抗病毒藥物標的之可行性分析

Abstract

A 型流感病毒非結構性蛋白1 (NS1)係一病毒之毒性因子，並且已知其在宿主抗病毒機制的抑制上扮演了重要的角色。NS1 會壓制先天免疫中數個重要因子的活化，並藉此抑制宿主先天免疫系統之作用。由於經基因重組剃除了NS1 基因之重組A 型流感病毒其毒性就大為減弱，因此NS1 蛋白是一個深俱潛力的抗病毒藥物之標的分子。本計劃之長期目標即為探討NS1 蛋白作為抗病毒藥物標的可能性，而短期內則將專注在兩個主題。其一為檢查NS1 蛋白與雙股核醣核酸辨識區域(dsRBM) 間蛋白質-蛋白質交互作用對於兩個宿主蛋白，核醣核酸解旋?A (RHA) 與Staufen 蛋白功能之影響。此外亦將探討在細胞質扮演雙股核醣核酸偵測受器以誘導干擾素生成之視黃酸誘導產生之核醣核酸解旋?(RIG1)與NS1 蛋白間之交互作用網絡。希望藉由對這些可以與NS1 蛋白作用之宿主因子的研究與其與NS1 蛋白結合後對其功能的影響來瞭解NS1 蛋白作為病毒毒性因子的分子機制。本計劃另一個目的則為搜索NS1 蛋白N 端之核醣核酸結合區與C 端之綜作用區分子表面較易被辨識之結構特徵以作為小分子藥物結合之標的。我?將藉由以生物體外選擇性篩選的方法尋找可以NS1 蛋白結合以破壞其蛋白或核醣核酸結合能力之短鍊生?或核酸。並依此標定NS1 蛋白表面之結合熱點。結合了這兩個主題的探討，吾人將可以提供一個NS1 蛋白表面結合區之詳細資訊。