Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/11455/56487
標題: S-腺甘高半胱胺酸對細胞和基因的毒性、細胞凋亡、以及對癌細胞轉移的影響、以及與同半胱胺酸之間的協同作用(I)
Effects of S-Adenosylhomocysteine on Cytotoxicity, Apoptosis, and Cancer Cell Metastasis, and the Interaction with Homocysteine (I)
作者: 胡淼琳
關鍵字: 基礎醫學類;基礎研究
摘要: 
同半胱胺酸(Homocysteine, Hcy) 、腺核.同半胱胺酸(S-adenosylhomocysteine, SAH)和腺核.甲硫胺酸 (S-adenosylmethionine, SAM)為甲硫胺酸代謝循環之產物。 研究顯示:Hcy 是心血管疾病和神經系統疾病的危險因子之一;其能引起內皮細胞的傷害,包括細胞凋亡與誘導急性轉譯基因,如elongation factor-1 (EF-1)的表現等。然而近年來有一些人體試驗發現Hcy 與心血管疾病以及中風之間並無顯著相關。 此外,大多數有關Hcy 會造成內皮細胞傷害的研究都屬於細胞研究,而且其所使用的Hcy 濃度往往高達1-10mM,因此其結果是否適用於活體內,一直受到質疑。目前吾人對SAH 在生理和毒理上的作用瞭解甚少,僅知它能抑制甲基轉移.(其能力高於SAM)。 但近年來的研究發現,SAH 在某些與Hcy 相關的疾病中也可能扮演重要的角色。例如:近年有研究顯示,在心血管疾病的病人血漿中,SAH 含量比Hcy 含量為更靈敏的指標。 此外,SAH 在阿滋海默症的病人血漿中以及腦中的含量都顯著高於正常人,而且病人腦部的SAH 含量足以抑制甲基轉移.,並且和病人的認知能力呈現負相關。 因此SAH 有可能是這些疾病的致病因子,但除了極少數的研究指出SAH 會輕微的造成神經細胞凋亡之外,其餘所知有限。 本研究室最近在Nutr. Cancer 中報導(Yang et al.,2003)SAH 會促進將小鼠內皮細胞和人類腸細胞株中DNA 尿嘧啶誤植,以及抑制DNA 的修復,而且其能力遠大於Hcy。 此外,本研究室最近也發現,將BV-2 細胞(一種transformed micorglial cells)單獨以1 mM 以下的Hcy 或4μM 以下的SAH 處理時,均不會造成細胞的傷害,但兩者合併時卻會強烈造成細胞之氧化傷害(unpublished data)。 此一結果暗示Hcy 和SAH 之間可能存在某種互補或協同的作用。另一個有趣的問題是有關SAH 在癌細胞轉移過程中可能扮演的角色。有報導指出,Hcy 可做為癌細胞轉移能力的生化指標。 然而本實驗室使用不同轉移程度的肝癌細胞株所得的初步結果卻顯示:細胞內外的SAH 含量與與癌細胞的轉移能力成正相關,而Hcy 含量則與轉移能力無顯著相關。 然而,SAH是否會影響癌細胞轉移?若會,則為何它可能會促進正常細胞的凋亡,卻會促進癌細胞的轉移?若會促進癌細胞轉移,則其機制是否藉由調控細胞中與轉移有關的蛋白,如metalloproteinase (MMP)及tissue inhibitor metalloproteinase-I(TIMP-I)?這些問題都有待探討。針對上述之討論,本三年計畫提出數個新穎假說,並擬利用細胞及動物試驗來探討下列問題。1) SAH 的細胞及基因毒性以及SAH 與Hcy 的協同作用。本計畫的重點在測定folate 缺乏期間,細胞內外Hcy、SAH 和SAM 的濃度以及SAM/SAH 比率的變化,以及與DNA 傷害的時間關係。我們的假說是:folate 缺乏所造成的細胞及DNA 傷害並非Hcy 或SAH 單獨的作用,而是由兩者共同作用的結果。2) SAH 造成內皮細胞及神經細胞生長抑制及凋亡的作用,以及與Hcy 的關係。本計畫之假說為:當DNA 受到低度損傷時(例如被Hcy 引發),SAH 會藉由抑制DNA 甲基化而使DNA 修復受阻,進而促進p53、PARP 過度表現導致生長抑制,且經由Bax、caspase-3、PARP 斷裂及抑制Bcl-2 蛋白的表現而造成凋亡。3) SAH 對癌細胞凋亡或促轉移的影響。本計畫之假說為SAH 會促進癌細胞轉移而不會造成凋亡,且其主要的作用機制為透過DNA 低甲基化而影響MMP、TIMP-1 的表現;同時,SAH 和Hcy 之間有加成作用。除了細胞試驗之外,本部分將亦將使用動物試驗,以驗證SAH 對癌細胞轉移的作用。本三年計畫預期將對促進吾人對SAH 作用和其機制的瞭解,並對營養相關的研究有實質的貢獻。由於本計畫提出數個新穎的假說,特別是有關SAH 與Hcy的協同和互補作用,是文獻中尚無人提出過的全新的想法,若能加以證實,則這些研究對提升我國基礎研究的水準當會有相當助益。
URI: http://hdl.handle.net/11455/56487
其他識別: NSC94-2320-B005-008
Appears in Collections:食品暨應用生物科技學系

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